MÁLAGA 2 Sep. –
Investigadores del grupo Neuropatología de la Enfermedad de Alzheimer (Neuroad) de Ibima Plataforma Bionand, liderado por Antonia Gutiérrez Pérez, en colaboración con el Departamento de Biología Celular, Genética y Fisiología de la Universidad de Málaga (UMA) y del Institute for Memory Impairments and Neurological Disorders de la Universidad de California, Irvine, han descubierto que las proteínas que causan el Alzheimer se propagan de forma diferente dependiendo de su origen, ya sea de cerebros humanos o de modelos murinos.
Según el investigador principal del estudio, David Baglietto, «comprender las particularidades de las semillas patogénicas nos acerca a tratamientos más precisos y adaptados a cada variante de Alzheimer». El siguiente paso será investigar cómo modificar o neutralizar estas semillas mediante anticuerpos o pequeños compuestos, informan desde Ibima.
La enfermedad de Alzheimer afecta a casi 50 millones de personas en el planeta y se proyecta que esta cifra se duplique para 2050. Se caracteriza por la acumulación de dos proteínas mal plegadas que, al desplegarse de manera anómala, actúan como «semillas» que capturan sus versiones sanas y las convierten en copias patológicas.
Este proceso de propagación explica la expansión de las lesiones a distintas regiones del cerebro, aunque no se había comprendido por qué las semillas humanas y las de otros mamíferos se comportan de forma diferente. «Entender cómo se propagan estas semillas es fundamental para desentrañar la complejidad del Alzheimer y encontrar vías para frenar su avance», subrayan.
El grupo de investigación, dirigido por David Baglietto y Juana Andreo López, ha realizado un estudio esencial para abordar este asunto. Para ello, inyectaron extractos de cerebro de pacientes con Alzheimer y de ratones modelo de la enfermedad en el hipocampo de ratones vivos.
El objetivo del estudio era determinar si las semillas humanas o murinas eran más propensas a convertir proteínas sanas en copias patológicas, así como identificar las diferencias en la respuesta de las células inmunes del cerebro a esta patología.
Los resultados han revelado un panorama complejo y, en algunos aspectos, inesperado. Se observó que los extractos de cerebro humano con Alzheimer inoculados en cerebros de ratones mostraron una capacidad notablemente más agresiva comparado con aquellos que recibieron extractos de ratón.
Esta mayor potencia de las semillas humanas fue confirmada al calcular la actividad de agregación de las muestras, mostrando una actividad superior en las muestras humanas en relación a las de ratón.
«Nuestros datos indican que las ‘semillas’ de Alzheimer de origen humano poseen propiedades diferentes, lo que favorece la formación de agregados amiloides de forma más eficiente que las de ratón», explican los investigadores.
Esto sugiere que las semillas humanas podrían tener conformaciones estructurales distintas con propiedades patogénicas únicas, ayudando a explicar la heterogeneidad clínica observada en pacientes de Alzheimer.
Un consorcio de investigadores españoles y norteamericanos diseñó un experimento basado en la extracción de tejido cerebral de pacientes fallecidos con Alzheimer, liderado desde Ibima y en colaboración con la Universidad de Málaga y la University of California, Irvine.
Estas muestras se inocularon en áreas clave del cerebro de ratones vivos y, tras meses de incubación, se cuantificó y estudió la respuesta inflamatoria, destacando el papel de la microglía, las «células barrera» que aislan el daño. Consideradas los «guardianes» del cerebro, la microglía se agrupa para limitar el daño neuronal.
Tras inyectar semillas de ratón, la respuesta microglial fue mucho más débil y se observó un incremento del daño neurítico y de la tau fosforilada cercana a estas placas. Experimentos in vitro revelaron que las semillas murinas resultaron más tóxicas que las humanas, esbozando un estado de «agotamiento» que compromete la función protectora de estas células.
Para acercarse al Alzheimer esporádico, que comprende el 95% de los casos, se estudió un nuevo modelo de ratón sin mutaciones familiares. Tras 18 meses de exposición a semillas humanas, no aparecieron placas amiloides, aunque sí estructuras asociadas a fallos en la eliminación de desechos cerebrales y procesos neurodegenerativos tempranos.
Esto sugiere que el Alzheimer esporádico podría requerir múltiples factores o períodos de incubación más prolongados. Este trabajo aporta «varias lecciones clave», subrayan los investigadores, como las diferencias inter-especie, enfatizando que “no todos los modelos animales reproducen fielmente la patología humana, lo cual es vital para diseñar terapias eficaces”.
Además, dirige la atención hacia la microglía como objetivo terapéutico. «Potenciar la función de estas células podría ralentizar la progresión de la enfermedad»; y en cuanto a la detección precoz, subrayan que se pueden analizar biomarcadores antes de la formación de placas, facilitando intervenciones más tempranas.
